“Vaccines Bring Us Closer, 疫苗让我们更紧密”是今年世界卫生组织 “世界免疫周” 的口号。
自4月鄂尔多斯开始推进适龄女孩HPV疫苗的免费接种，再到近日广东省卫健委积极答复人大代表 “建议免费为女中学生接种HPV疫苗“的提案，都说明HPV疫苗的重要性已经得到了社会各界的广泛认可。
近日，来自德国癌症中心-肿瘤疫苗策略部门的Filipe Cola?o Mariz教授带领的欧洲研究团队在《柳叶刀-传染病》杂志上发表了二价和四价HPV疫苗接种后的长期随访研究结果。
他们发现，虽然两种疫苗的免疫原性存在显著差异，但是HPV疫苗诱导的保护性抗体滴度在接种后12年仍可检出，证实了HPV疫苗的长期保护作用[1]。
论文首页截图
针对致癌人乳头瘤病毒HPV的二价、四价甚至九价疫苗已在全世界广泛使用，前期临床试验已证实这些疫苗都具有高度免疫原性，能够不同程度降低HPV感染率[2-3]。
但要确定疫苗对HPV相关癌症的真实预防效力是很困难的，因为从感染病毒到发生癌变之间的时间窗很长。目前尚无长期的随访结果来揭示疫苗的长期效力，也尚无研究对不同类型疫苗进行头对头比较。
二价疫苗Cervarix（针对HPV16、18型）和四价疫苗Gardasil（针对HPV6、11、16、18型）分别于2002年和2004年在欧洲开展3期临床试验PATRICIA（二价）[4]和FUTURE II（四价）试验[5]。
这两项临床试验在芬兰入组了3000多名16-17岁的年轻女性，且受试者同意接受芬兰癌症登记中心的健康登记随访。研究队列中的大部分受试者参与了芬兰产妇队列（FMC）研究。FMC队列自1983年起，收集几乎所有芬兰孕妇的早孕期血浆样本。因此，在长达12年的随访过程中获得了2046例接种疫苗后的血浆样本。
该研究团队决定通过检测这些血浆样本中的HPV中和抗体情况，来探究HPV疫苗的长期作用。
纳入的研究人群及血浆样本选定
这些早孕期血浆样本采集的时间跨度为疫苗接种后2-12年（每位受试者只采集1次），其中四价接种者样本共有577例。他们将随访时间分为疫苗接种后2-4年、5-7年、8-10年及11-12年，并区分是否为初次妊娠。随后研究人员根据随访时间及妊娠情况，结合随机数表选择出了568例匹配的二价接种者血浆样本。
研究人员检测血浆样本中HPV6、16、18特异性中和抗体，以及针对非疫苗靶向的HPV31、33、45、52、58型的交叉中和抗体。最终统计分析681例初次怀孕受试者（二价342名，四价339名）中和抗体的血清阳性率，平均滴度和几何平均滴度（GMT），并与HPV感染的预防效果进行相关性分析。
检测分析结果显示了二价与四价HPV疫苗所诱导的免疫反应具有显著差异。
二价HPV（红色）与四价HPV（蓝色）疫苗所诱导的HPV16（A图）、HPV18（B图）、HPV6（C图）、HPV31（D图）中和抗体水平（EC50）随时间变化
两种疫苗诱导的HPV6、16、18型中和抗体在受试者接种疫苗12年后仍可测得，此结果证实了HPV疫苗所诱导的中和抗体具有可持续性，在人体内可长期存在。
对于两组疫苗均靶向的HPV16和HPV18，二价疫苗显示出更优秀的数据。所有342名二价疫苗接种者中，HPV16、HPV18的血清阳性率在各个随访时间组内均为100%。而四价接种者中分别有4%（14/339）和15%（51/339）的受试者未检测到HPV16和HPV18中和抗体。
二价疫苗接种者的HPV18抗体血清阳性率在各个随访时间组内均较四价接种者高，抗体滴度水平也更高。在HPV16血清阳性的四价接种者中，与接种后2-4年的抗体水平相比，抗体几何平均滴度（GMT）在接种后5-7年几乎减半（2-4年GMT 6642，5-7年GMT 3679），后维持该抗体水平，而在二价疫苗接种者中未观察到同样的减半效应。接种后5-12年，二价接种者体内HPV16、HPV18的中和抗体 GMT分别为四价接种者的5.7、12.4倍。
而对于四价疫苗靶向的HPV6，所有四价接种者均可检测到其中和抗体。有86%（294/342）的二价接种者血浆中出现HPV6交叉中和抗体。四价疫苗诱导的HPV6中和抗体中位滴度为二价疫苗的44-45倍，GMT为二价疫苗的19倍。
二价与四价疫苗接种者在不同随访时间的HPV6、16、18中和抗体血清阳性率、中位滴度及几何平均滴度
该团队还检测了非疫苗靶向的HPV31、33、45、52、58的交叉中和抗体，以验证HPV疫苗的交叉保护作用。他们发现这几种类型的交叉中和抗体血清阳性率在二价接种者中更高，但血清阳性者的抗体滴度水平二者相差无几。同样地，在接种疫苗12年后也仍能检测到交叉中和抗体的存在。
为了进一步探究中和抗体的存在与疫苗预防HPV感染效力之间的关系，研究人员统计了队列HPV持续感染预防情况，并与各型中和抗体水平进行相关性分析。
结果显示，在二价接种者中，HPV16、31、33、52、58抗体血清阳性率与抗HPV感染的疗效显著相关（p=0·037），但在四价队列中则没有观察到相关性（p=0·27）。
二价与四价疫苗接种者在不同随访时间的交叉中和抗体血清阳性率、中位滴度及几何平均滴度
该研究结果揭示的两种疫苗的免疫原性的显著差异，与不同疫苗交叉保护效力的差异是一致的。但对于二价与四价疫苗孰优孰劣，仍需要更多的研究来验证。
更重要的是，这些数据证实了HPV疫苗诱导的保护性抗体滴度的长期可持续性，为HPV疫苗的推广又增添了坚实可靠的循证医学证据。
然而接种疫苗后仍需要进行定期的HPV筛查，才能够最大程度起到宫颈癌的预防作用。我们仍需要继续努力推广HPV疫苗接种、宫颈HPV筛查，以及相关医学知识的普及，才能够创建一个没有宫颈癌的世界。
参考文献：
[1]. Mariz FC, Gray P, Bender N, et al. Sustainability of neutralising antibodies induced by bivalent or quadrivalent HPV vaccines and correlation with efficacy: a combined follow-up analysis of data from two randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trials [published online ahead of print, 2021 May 28]. Lancet Infect Dis. 2021;S1473-3099(20)30873-2. doi:10.1016/S1473-3099(20)30873-2
[2]. Luostarinen T, Apter D, Dillner J, et al. Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers. Int J Cancer. 2018;142(10):2186-2187. doi:10.1002/ijc.31231
[3]. Einstein MH, Takacs P, Chatterjee A, et al. Comparison of long-term immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18-45 years: end-of-study analysis of a Phase III randomized trial. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(12):3435-3445. doi:10.4161/hv.36121
[4]. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e1]. Lancet Oncol. 2012;13(1):89-99. doi:10.1016/S1470-2045(11)70286-8
[5]. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007;356(19):1915-1927. doi:10.1056/NEJMoa061741
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