促排卵药物使用规范

由于不孕症患病率上升，门诊促排卵治疗及助孕周期数量显着增长，临床促排卵药物的不规范使用常导致多个卵泡发育，在提高妊娠率的同时也带来潜在风险，如多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征(OHSS)、异位妊娠等并发症发生率显着升高；同时随着生育政策调整，尤其是全面二孩政策开放，具有生育要求的高龄妇女增多，依据2010年第六次全国人口普查、2014年全国人口变动抽样调查数据显示，已育一孩符合生育二孩政策的已婚育龄妇女，40岁以上者占49.6%，35岁以上者占61.8%，这部分人群生育力降低，因此促排卵药物使用也随之增多，但效果不佳。虽然药物刺激卵巢与肿瘤发生之间的关系仍有争论，但对高龄女性促排卵药物的过度使用，使体内产生大量雌／孕激素，可能增加乳腺癌和子宫内膜癌的潜在风险。

2003年10月我国原卫生部修订实施的《人类辅助生殖技术规范》（卫科教发［2003］176号）中对开展体外受精胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技术和人工授精(AI)的医疗机构的审批以及人员资质、管理方面都作了相应规定：医疗机构应建立包括使用促排卵药物在内的特殊药品管理等工作制度，并制定各项技术操作常规；要求从事辅助生殖技术(ART)的临床医师必须掌握女性生殖内分泌学临床专业知识，特别是促排卵药物的使用和月经周期的激素调控，并具备卵泡超声监测等能力；AI可以在自然周期或药物促排卵周期下进行，但严禁以多胎妊娠为目的使用促排卵药；实施IVF-ET及其衍生技术和AI前，不育夫妇必须签定《多胎妊娠减胎术知情同意书》。

为进一步规范我国促排卵药物及方法的应用，合理、适度使用促排卵药物，有效地控制促排卵并发症，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中华医学会生殖医学分会制订本规范。

一、促排卵治疗目标

促排卵是根据患者有排卵或无排卵的类型及医疗干预的目的，希望得到多个成熟卵母细胞。卵巢刺激分为诱导排卵(ovulation induction,OI)和控制性卵巢刺激(controlled ovulation stimulation,COS)。OI指对无排卵妇女进行卵巢刺激，形成正常的排卵周期（模仿生理性的一个优势卵泡的选择和排卵来恢复正常的生理功能）；COS旨在诱导多个优势卵泡发育，即多个卵母细胞成熟，以增加妊娠机率。促排卵治疗由于干预了单个优势卵泡生长的生理机制，是超生理性的，既可以用于排卵正常的妇女，也可以用于无排卵妇女，是提高IVF-ET成功率和促进ART及其衍生技术发展的基础。

二、适应症和禁忌症

01丨ＯＩ适应证和禁忌证

１．适应证：①有生育要求但持续性无排卵或稀发排卵的不孕患者，常见为多囊卵巢综合征(PCOS)及下丘脑－垂体性排卵障碍患者；②排卵障碍导致的不孕；③黄体功能不足；④其它，如配合宫腔内人工授精(IUI)治疗的卵巢刺激、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症(EMs)等。

２．慎用情况：①原发或继发性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向；③患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）治疗前后。

３．禁忌证：①高促性腺激素性无排卵：FSH值≥40U/L时提示卵巢功能低下，包括性腺发育障碍／切除／损伤等，卵巢早衰(POF)或卵巢促性腺激素抵抗综合征；②先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等；③双侧输卵管阻塞／缺失；④急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者；⑤对卵巢刺激药物过敏或不能耐受者；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦男方无精子症，非供精助孕周期。

02丨COS适应证和禁忌证

COS过程涉及非生理剂量的外源性促性腺激素(gonadotropin,Gn)使用及体内超生理剂量的雌激素水平，因此该技术应严格掌握适应证，排除禁忌证，以获得适宜的卵巢反应及尽可能少的近、远期并发症。

１．适应证：具备实施IVF-ET及其衍生技术指征并排除禁忌证的患者。

２．慎用情况：①原发或继发性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向；③患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）治疗前后。

３．禁忌证：①严重的精神疾病、泌尿生殖系统急性感染期、性传播疾病活动期；②有吸毒等严重不良嗜好或接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期；③子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠；④原因不明的子宫出血；⑤对COS药物过敏或不耐受者。

三、促排卵相关药物

01丨抗雌激素类药物

克罗米芬主要成分为枸橼酸氯米芬(Clomi-phenecitrate,CC)，是“选择性雌激素受体调节剂”，CC主要以抗雌激素的特性发挥作用，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰雌激素的负反馈，促使促FSH与LH分泌增加，刺激卵泡生长。CC还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性。

02丨芳香化酶抑制剂

来曲唑(LE)是芳香化酶抑制剂，可能从以下两个方面发挥促排卵作用：限制了雄激素向雌激素转化，使体内雌激素相对不足，影响雌激素对下丘脑－垂体的负反馈作用，导致Gn分泌增加而促进卵泡发育；雄激素在卵泡内积聚，增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。卵泡内雄激素的蓄积还可刺激胰岛素样生长因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性。

03丨促性腺激素（Gn）

Gn类药物分为２大类：天然Gn和基因重组Gn。前者包括天然的从绝经妇女尿中提取的Gn，如人绝经期促性腺激素(HMG)、尿源性人卵泡刺激素(uFSH)，从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uHCG)。基因重组Gn包括重组FSH(rFSH)、重组LH(rLH)和重组HCG(rHCG)。FSH有增加卵泡数量和促进卵泡发育的作用；LH用于补充LH不足或刺激排卵，适用于低Gn、卵巢反应迟缓、年龄较大的患者；HCG有诱发排卵和黄体支持的作用。

04丨促性腺激素释放激素类似物

促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)根据其与受体的不同作用方式，可分为GnRH激动剂(GnRH agonist,GnRH-a)及GnRH拮抗剂(GnRH antagonist,GnRH-ant)，被用于各种控制性卵巢刺激方案中。

１．GnRH-a：为合成类药物，有长效和短效两种剂型。GnRH-a与GnRH受体有高度亲和力，使用后产生两种效应：①结合早期形成具有生物活性的激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放，即一过性升高(flareup)，在首次给药的12h内，血清FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍；②由于此复合物能对抗蛋白酶的降解作用，从而延长了半衰期。若GnRH-a持续使用或使用长效制剂，垂体细胞表面可结合的GnRH受体被下调，对进一步GnRH-a刺激不再敏感，即发生了降调节作用(down regulation)，使内源性FSH、LH分泌被抑制，雌激素处于绝经期水平，用药7～14d达到药物性垂体－卵巢去势，由此作为临床应用的基础。停药后垂体功能会逐渐完全恢复，正常月经周期的妇女停药后卵巢功能恢复约需6周。

２．GnRH-ant：与垂体GnRH受体竞争性结合，直接抑制垂体Gn释放，起效快、作用时间短并可逆，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，不具有刺激促性腺激素释放的功能，不存在flareup作用。

四、促排卵药物治疗方案

１．CC：主要用于 ① PCOS：CC诱导排卵妊娠多发生于治疗最初3～6个月，治疗超过6个月不推荐再用CC；CC成功诱导排卵3～4个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；合并轻微男方因素时，建议诱导排卵配合IUI治疗；②黄体功能不足：对于排卵障碍的黄体功能不足患者可试行CC诱导排卵；③其他：不明原因不孕症、I或II期EMs等，CC有益于患者获得妊娠；④因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素。自月经周期第2～6日开始，推荐起始剂量为50mg/d，连用5d；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量50mg/d)，最大剂量为150mg/d。

其它用法：单用CC诱发排卵失败时，建议根据患者情况应用CC合并外源性Gn、或合并二甲双胍等来诱发排卵。

２．芳香化酶抑制剂：主要用于① PCOS：现有的研究结果显示，LE诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于C，多胎妊娠率低于ＣＣ，出生缺陷无统计学差异。2013年美国内分泌学会和欧洲内分泌学会在“内分泌学会的多囊卵巢综合征诊治指南”中建议“对于PCOS合并无排卵性不孕症患者，建议首选克罗米酚柠檬酸盐或其它类似的雌激素调节药物（如来曲唑）”。因此LE也是PCOS患者一线卵巢刺激药物；②其它：对不明原因不孕症、I期或II期EMs，LE的疗效尚不明确；③因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素。LE自月经第2～6日开始使用，推荐起始剂量为2.5mg/d，连用5d；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量2.5mg/d)，最大剂量为7.5mg/d；其它用法：LE可合并Gn使用。

3．Gn：主要用于 ①下丘脑-垂体中枢排卵障碍患者：建议FSH与LH同时参与诱导排卵。推荐HMG作为下丘脑－垂体中枢排卵障碍的首选用药；建议在诱导排卵前给予雌、孕激素序贯治疗预处理；② PCOS：Gn作为PCOS二线诱导排卵方案药物，用于CC抵抗患者，及CC或LE后续的联合用药，可以增加卵巢对Gn的敏感性，降低Gn用量，控制募集卵泡数目，可有效减少卵巢过度刺激；③ 因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素；应用Gn可有效改善排卵不良，但需充分评估患者的风险与获益后选择适宜的卵巢刺激药物剂量；④其它：不明原因不孕症、I期或II期EMs，配合IUI治疗有益于妊娠结局。根据病因、患者年龄、血清抗苗勒管激素(AMH)水平、基础窦卵泡数(AFC)选择适宜的启动剂量(75～150U)，隔日或每日肌肉注射；根据卵巢反应性逐渐调整剂量，如有优势卵泡发育，保持该剂量不变。

其它用法：Gn可合并LE或CC使用。

４．诱导排卵取消标准：诱导排卵的目标是获得一枚优势卵泡，配合性生活或人工授精而得到活产，因此，如多卵泡发育需及时取消周期，以降低多胎妊娠及卵巢过度刺激发生。如果诱导排卵时有>3枚优势卵泡(卵泡直径≥14mm)，建议取消该OI周期同时严格避孕，或改行IVF治疗。

02丨COS方案

方案的选择应根据患者基本情况（年龄、AMH、AFC)、患者的意愿和经济情况，以及医生的经验综合考虑。Gn的启动时机要综合考虑已募集的窦卵泡大小及其同步性，Gn启动剂量则根据患者年龄、AMH、AFC及体重指数(BMI)综合确定。

１．GnRH-a长方案：长方案是COS的常用方案，使用方法自月经周期第2～4日或黄体期中期开始给予GnRH-a，短效制剂或长效缓释制剂均可，酌情选择用量，14d后垂体达到降调节标准时(LH<5U/L，E2<183.5pmol/L，内膜厚度<5mm，无卵巢功能性囊肿），给予Gn促排卵(75～300U/d)，在用药过程中根据卵巢反应性和激素水平调整Gn用量，若为短效制剂通常同时持续GnRH-a直至HCG日。

２．GnRH-a短方案：利用GnRH-a的激发作用，协同Gn募集卵泡，仍可抑制自发LH峰，多应用于卵巢反应不良的患者。通常周期第2日开始使用短效激动剂直至HCG日，第3日用Gn促排卵(150～300U/d)。

３．GnRH-a超短方案：也是利用GnRH-a的激发作用，大多应用于卵巢反应不良的患者。通常月经第2日开始使用短效激动剂，第3日用Gn促排卵(150～300U/d)，使用Gn的第4日停用短效激动剂。

４．GnRH-a超长方案：主要适用于EMs患者，但卵巢反应不良患者放弃周期增加，需权衡利弊慎重使用。自月经第2～4日注射长效GnRH-a全量或半量，4周后注射第2次全量或半量，再经2～3周后根据FSH、LH和E2水平、卵泡直径/数量及子宫内膜厚度/形态启动Gn，促排卵中Gn剂量(75～300U/d)，但较其他方案Gn用量和时间适当增多。

５．GnRH-ant方案：在卵泡中晚期采用GnRH-ant抑制内源性LH峰的COS方案，无“flare-up”效应，不会产生囊肿，保留垂体反应性，在PCOS及高反应患者，联合GnRH-a扳机可显着降低OHSS发生率。两种用药时机：①固定给药方案，在使用Gn促排卵第6～8日加用GnRH-ant至HCG日；②灵活给药方案，根据卵泡的大小／数目和LH水平加用GnRH-ant，一般当主导卵泡直径达14mm或者LH≥10U/L时加用。

６．微刺激、温和刺激、自然周期或黄体期促排卵方案：适用于因病不能进行卵巢刺激者，或常规超促排卵方案卵巢低反应，反复胚胎质量差，基础FSH15～25U/L甚至更高，AFC较少的患者。①微刺激、温和刺激：CC50～100mg(或来曲唑2.5～5mg)可加用Gn(一般不超过150U)，GnRH-a或HCG扳机，酌情可用COX-2抑制剂(非甾体类消炎药NSAID)预防卵泡提前破裂；②自然周期：根据月经周期的长短可选择在早卵泡期(周期第6～8天)开始监测，同时监测性激素LH、E2、P的变化(特别是E2)，以决定是否注射GnRH-a扳机及取卵时机；③ 黄体期促排卵：排卵后1～3d内卵巢内有<8mm的卵泡者，可尝试黄体期促排卵。可用Gn和来曲唑2.5mg/d，当主导卵泡达12mm时停用来曲唑（如果排卵后12d卵泡直径未达14mm，需用孕激素来预防出血)，GnRH-a或HCG扳机，32～36h后取卵，冷冻胚胎再解冻移植。

03丨HCG扳机时机

HCG扳机：正确掌握注射HCG使用时机是获得理想的诱导排卵或控制性卵巢刺激治疗效果的一个重要环节。一般情况下，决定HCG使用时机和剂量主要参考卵泡直径的大小／数目和外周血中雌激素水平，通常HCG剂量2000～10000U。OI周期以诱导优势卵泡进一步成熟并控制排卵时机为目的，在监测LH峰情况下等候其自行出现LH峰或卵泡成熟时注射HCG；在COS周期，当主导卵泡中有1个直径>18mm或3个>17mm时，结合雌激素水平，适时给予HCG。

GnRH-a扳机：在非垂体降调节促排卵周期（如拮抗剂／微刺激方案）中有多个卵泡发育时，为预防OHSS发生，可以利用GnRH-a行扳机，激发内源性LH峰。

五、促排卵治疗的监测

１．在COS前患者必须进行一次Ｂ超检查了解卵巢基本情况，明确无促排卵禁忌证。主要观察双侧卵巢大小／位置、有无病理性卵巢征象、卵泡数量等。进入COS周期后，一般在卵巢刺激第4～6天左右开始，按照卵泡生长规律进行连续B超监测。当评估有重度OHSS高风险时，应交代病情，征求患者意见是否放弃本周期或改变药物的使用（如coasting方案，非降调周期以GnRH-a代替HCG扳机，或低剂量HCG扳机等），或全胚冷冻等。OI时有>3枚优势卵泡(卵泡直径≥14mm)，建议取消周期治疗或改行IVF-ET。

２．促排卵前须了解子宫的B超声像基本情况。主要注意子宫形态、大小、内膜厚度、肌层回声情况；以及有无子宫肌瘤（类型、大小）、腺肌瘤、腺肌病、内膜息肉、内膜增生异常和内膜过薄等病理子宫现象。在监测卵泡过程中，注意监测子宫原有病理改变在促排卵过程中有无变化。如子宫肌瘤、腺肌病（瘤）等有无增大，有无影响内膜；内膜息肉有无增大、出血；有无出现宫腔积液等不良情况。

３．促排卵过程中出现输卵管积液。中、重度输卵管积液对自然妊娠以及IVF-ET成功率都有明显影响，因此在促排卵过程前后发现有明显输卵管积液时，应积极治疗，若有宫腔积液时建议放弃IVF周期新鲜胚胎移植。

02丨常规激素测定

１．血清E2水平：血清E2水平与生长卵泡的数量及其生长速度相关。注意几个重要时间点的测量：如COS方案中启动Gn时的常规检测，协同FSH、LH评估降调节效果；注射HCG日的监测，推测患者生长卵泡成熟水平及OHSS发生的可能。然而对于一些特殊患者，如PCOS及部分卵巢反应不良的患者，应按需要监测E2水平以评估卵泡生长。

２．血、尿LH水平：LH水平是对排卵时间的评估，注意几个重要时间点的测量：COS方案中启动时的常规检测，了解患者降调节效果；当卵泡直径大于12mm时适时检测LH水平，监测LH峰的早发；注射HCG日应常规检测LH水平(注意血LH峰较基础水平升高一倍以上提示可能出现隐匿性LH峰）；在诱导排卵时监测LH水平，结合卵泡大小评估排卵时间，排卵经常发生在监测尿LH峰后18～24h。

３．血FSH水平：FSH水平在卵巢刺激中的监测意义主要在于监测血中FSH代谢情况。当进行降调节时，可在Gn启动前进行降调节的效果评估。

４．血孕酮(P)水平：主要用于卵泡晚期评估是否出现卵泡的黄素化以及P在体内的转化情况，协同其他相关指标确定HCG的注射时间。在HCG日常规检测。

５．其他激素指标：近年应用到卵巢刺激前的评估中，如AMH、抑制素B(inhibinB)等。

03丨其他监测方法

宫颈评分一般从月经周期第10天起，视卵泡生长情况进行宫颈口开合、拉丝度、羊齿状结晶观察。未产妇子宫颈外口在围排卵期会扩张，典型者呈“瞳孔征”。

六、促排卵药物治疗的不良作用

01丨增加多胎妊娠及其相关母婴危险

多胎是双胎、三胎以及高序多胎的总称，自然妊娠的多胎发生率在1.2%左右，药物诱导排卵和多胚胎移植后发生的多胎妊娠称医源性多胎妊娠。促排卵治疗可显着增加卵泡同期发育数目，是多胎妊娠发生率增加的重要原因，多胎妊娠已成为促排卵药物应用不合理造成的一个突出现象。多胎妊娠孕产妇妊娠剧吐、妊娠高血压疾病、妊娠期糖尿病、贫血、剖宫产、产前及产后出血、产后抑郁等孕产期并发症的发生率显着高于单胎妊娠，早产和胎儿宫内生长受限发生率成倍增加，导致低出生体重儿尤其是极低体重出生儿、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征、颅内出血等发生率也数倍甚至十数倍于单胎妊娠，新生儿死亡率显着升高，存活下来的新生儿此后的体格发育落后，心理发育障碍风险增加。医源性多胎妊娠重在预防，严格掌握排卵诱导药物指征，控制OI周期单卵泡发育或优势卵泡≤3枚。控制移植胚胎数目是减少多胎妊娠的有效措施，控制2枚以内移植，提倡单胚胎移植。多胎妊娠减胎术是多胎妊娠的有效补救措施。

02丨卵巢过度刺激综合征(OHSS)

随着促排卵药物应用的增多及近年辅助生殖技术的发展，OHSS的发病率逐年增多，多发生于使用Gn促排卵联合HCG触发排卵的易感患者或合并早期是促排卵治疗引起的严重并发症，年龄<35岁、低BMI、PCOS患者、血清E2水平较高(>15000pmol/L)或优势卵泡数较多(>15个)是发生OHSS的高危因素。根据文献报道，约20%～33%的IVF周期发生轻度OHSS，约2%～6%发生中度OHSS，约0.1%～0.2%发生重度OHSS。

OHSS根据发生时间可分为早发型及晚发型。早发型与卵巢刺激相关，发生在HCG注射后9d内；晚发型与早期妊娠的内源性HCG及黄体支持的外源性HCG有关，发生在HCG注射9d后。早发与迟发并存时，临床症状更为严重。以卵巢增大、血管通透性增加、第三体腔积液及相关的病理生理过程为主要特征，临床表现为腹痛、腹胀、体重增加、少尿，严重时出现呼吸困难、严重的消化道症状等并伴有肝肾功能损害及血栓形成，严重时甚至威胁生命。

由于OHSS为医源性疾病，因此预防是关键。临床医生对患者的准确评估、选用适当的Gn剂量和个体化促排卵方案、取消周期、coasting(滑行)疗法、减少HCG的“扳机”剂量、联合GnRH-a扳机和全胚冷冻等是可供选择的有效的预防措施，以最大限度减少OHSS特别是重度OHSS的发生。一旦发生中重度OHSS，应及时住院治疗，并严密监测生命体征。

03丨相关肿瘤

药物刺激卵巢与卵巢肿瘤、乳腺癌、生殖道肿瘤和激素依赖性肿瘤发生的关系目前尚无定论，但在临床应用促排卵药物中需警惕可能的风险。由于不孕妇女卵巢癌的发生率高于正常人群，因此认为不孕症是卵巢癌发病的独立风险因素。因此，对接受促排卵治疗的不孕妇女，特别是对有肿瘤发病高危因素、大剂量卵巢刺激药物应用者、卵巢刺激药物长期应用者、有持续卵巢增大或卵巢刺激后出现卵巢囊肿及有癌症家族史者，更应进行追踪观察加强监测。